Il progetto

ABSTRACT

Sintesi progetto

Per sviluppare un dispositivo per il monitoraggio di cellule T ingegnerizzate in coltura, TITAN progetterà e produrrà LabOnChip (LoC) miniaturizzati, monouso e multifunzione che saranno collegati al bioreattore. La scelta del formato LoC è legata alla necessità di ridurre al minimo sia la quantità di campione (la maggior parte della coltura va preservata per la reinfusione nel paziente) sia il costo dei reagenti, fornendo un dispositivo robusto e di facile uso. Il LoC integrerà un certo numero di unità di differente tipo, un primo tipo per test su cellule (conteggio delle cellule, immunofenotipizzazione, citotossicità su cellule bersaglio), un secondo tipo per test sul mezzo di coltura (concentrazione di metaboliti e citochine).
Attributi critici di qualità da monitorare sono:

  • numero totale di cellule vitali;
  • concentrazione di lattato/piruvato nel terreno di coltura;
  • purezza e identità misurate dalla frazione di cellule che esprimono il recettore sintetico;
  • espressione dei corecettori CD4/CD8;
  • produzione di citochine (IL-2, IFNγ, TNFα, GM-CSF e MIP-1α);
  • potenza citotossica su cellule tumorali del paziente o bersagli artificiali.

Il processo tecnologico sarà costituito da:

  1.  realizzazione del circuito microfluidico basato su simulazioni numeriche e rapida prototipazione mediante lavorazione laser;
  2.  fabbricazione del componente sensoristico basato su trasduttori microelettronici funzionalizzati (matrici di microelettrodi, FET);
  3. assemblaggio dei componenti microfluidici e sensoristici con nuove tecniche di micro-saldatura tra materiali eterogenei. Il LoC integrato sarà elettricamente interfacciato ad una centralina esterna controllata da software sviluppato ad hoc per la visualizzazione e la registrazione dei dati.

Oltre agli attributi critici di qualità, TITAN intraprenderà anche la ricerca mediante analisi genomiche di nuovi indicatori di processo per l'espansione delle cellule T ingegnerizzate, che verranno poi implementati su LoC.

Infine, TITAN affronterà anche la trasduzione di cellule T con vettori non virali tramite:

  • il confronto delle principali classi di nanovettori sintetici per determinare l’ efficienza di trasduzione in cellule T primarie;
  • la manipolazione della corona proteica delle NP;
  • l'uso di NP che combinino l’attivazione con la trasduzione di cellule T;
  • l'uso di minivettori, per ridurre i rischi di mutagenesi inserzionali.

Uniamo le forze per l'Innovazione

Uniamo le forze per l'Innovazione

L'immunoterapia con cellule T geneticamente modificate ha ottenuto un successo spettacolare nelle sperimentazioni cliniche e ne è stata approvata la commercializzazione da parte della FDA negli Stati Uniti. Pur essendo molto verosimile che sarà applicata anche a diversi altri tipi di tumore e anche a malattie croniche (aterosclerosi, diabete ecc.), risulta attualmente molto costosa. Ciò è in parte dovuto al fatto che, essendo una terapia altamente personalizzata, è efficace solo nel paziente donatore, per cui non si possono conseguire economie di scala.

D'altro canto, la produzione di massa non è necessaria: sono necessarie meno di mezzo miliardo di cellule in una singola dose. Una necessità fondamentale è piuttosto la disponibilità diffusa di bioreattori su piccola scala. Tuttavia, le condizioni di produzione rimangono difficili da standardizzare, data l'elevata eterogeneità del materiale di partenza, che dipende dai fattori costituzionali e dallo stato clinico individuale oltre che dalla natura intrinsecamente complessa e ancora solo parzialmente compresa dell'attivazione e dell'espansione delle cellule T. I bioreattori di piccole dimensioni attualmente disponibili non consentono il monitoraggio in corso di processo. TITAN mira a colmare questo divario cruciale, introducendo un’innovazione chiave. Permettendo il campionamento continuo di attributi critici di qualità, si possono rapidamente le deviazioni dall'intervallo desiderato e intraprendere azioni correttive appropriate dei parametri di processo, garantendo un risultato ottimale. È da prevedere che, in una fase successiva, queste azioni correttive saranno
facilmente automatizzate per mezzo di un'unità in grado di implementare la tecnologia di processo analitico (PAT).

Per raggiungere i propri obiettivi, TITAN svilupperà strumenti sofisticati per la modellizzazione idrodinamica delle cellule in reti microfluidiche complesse e per la produzione accurata ed efficiente di dispositivi ibridi polimerici/semiconduttori per applicazioni mediche. Un aspetto innovativo importante sarà l'integrazione della preparazione dei campioni e dei diversi moduli analitici in una piattaforma completamente automatizzata che può essere facilmente accessibile dagli utenti finali. Ci si aspetta che questo stabilisca uno standard per un’intera classe di LoC di nuova generazione.

Un secondo obiettivo di TITAN è lo sviluppo di strategie efficaci per la trasduzione non virale di recettori sintetici nelle cellule T primarie. I metodi attuali si basano su vettori retro- o lentivirali che sono efficienti, ma relativamente costosi e laboriosi per la preparazione ai fini di produzione di massa. Inoltre, nonostante l'incorporazione di diversi meccanismi di sicurezza, non sono completamente esenti da rischi residui (rilascio, mobilizzazione, trasmissione per via germinale, immunogenicità e mutagenesi da inserzione).

TITAN svilupperà nanovettori sintetici più economici ed efficienti in combinazione con minivettori che non richiedono integrazione cromosomica, eliminando così i rischi di mutagenesi da inserzione.

L'obiettivo di TITAN può quindi essere riassunto come un importante contributo per rendere più sicuro, più economico e più facilmente accessibile un trattamento radicalmente nuovo per il cancro (immunoterapia con cellule T ingegnerizzate). Ciò sarà in primis un beneficio per i pazienti affetti da cancro e per i loro familiari e renderà il trattamento sostenibile dal sistema sanitario. Da una prospettiva commerciale,

TITAN propone un'innovazione significativa in un mercato che crescerà in modo esponenziale nei prossimi anni.
Considerando la prevalenza del cancro, il potenziale mercato dei prodotti cellulari per immunoterapia basato su
cellule T ingegnerizzate è di svariati miliardi di euro solo nell'UE. Sviluppare una tecnologia per produrre
cellule in modo più economico, più sicuro e più efficiente offre sostanziali opportunità imprenditoriali, che
TITAN è determinato a sfruttare per contribuire alla creazione di nuovi posti di lavoro e alla crescita economica
del Sud Italia.

Le attività e gli obiettivi di TITAN sono pienamente coerenti con le priorità fissate dalle agende strategiche europee e italiane per la crescita sostenibile guidata dall'innovazione.

Uno dei tre pilastri di Horizon 2020 sono le "Sfide sociali", tra i cui obiettivi quello della "Salute, cambiamenti demografici e benessere" rappresenta uno dei settori cruciali. Tra le sfide più importanti, il corrispondente programma di lavoro identifica "i costi di salute e di cura rapidamente crescenti e potenzialmente insostenibili, soprattutto a causa dell’aumentata prevalenza delle malattie croniche". Inoltre elenca due dei principali Obiettivi e
policy drivers come "l'efficace integrazione di approcci di medicina personalizzata nei servizi sanitari e dei sistemi a beneficio dei pazienti e dei cittadini" e "l'innovazione nel settore sanitario europeo e nell'industria mediante l'applicazione di tecnologie avanzate" (Horizon 2020, Programma di lavoro 2018-2020).

Di conseguenza, particolare enfasi è posta sullo sviluppo di nuove tecnologie mediche e terapie avanzate che mirano a tradurre nuove conoscenze in applicazioni innovative e accelerarne l’uso e diffusione su vasta scala in differenti ambienti, rendendo i sistemi e i servizi sanitari e di assistenza più accessibili, sensibili ed efficienti. Particolare attenzione è rivolta verso:

  • Medicina personalizzata,
  • industria sanitaria e cura innovativa
  • iii) terapie avanzate basate su prodotti genetici, cellulari o sintetici per prevenire/curare malattie e condizioni che interessano grandi gruppi di pazienti. Allo stesso modo il terzo programma sanitario 2014-2020 ha ripreso tra le sue priorità la sostenibilità dei sistemi sanitari e un aumento della prevalenza delle malattie croniche e ha indicato come un obiettivo specifico lo sviluppo di sistemi sanitari innovativi, efficienti e sostenibili che sarà strettamente personalizzata (impiegando cellule autologhe del paziente) e mirata al cancro, attualmente una classe di patologie molto gravi e diffuse.

TITAN svilupperà prodotti per una terapia cellulare avanzata (cellule T ingegnerizzate per l'immunoterapia) che è personalizzata in modo univoco (essendo basata sulle cellule autologhe del paziente) ed è mirata al cancro, attualmente una grave minaccia per la salute. Sebbene sia ragionevole aspettarsi che l'immunoterapia con cellule T ingegnerizzate, che è stata inizialmente convalidata nelle leucemie, si dimostrerà applicabile anche ai comuni tumori solidi, la commercializzazione iniziale ha fissato un prezzo molto elevato per essa, il che solleva dubbi sia sulla sua ampia disponibilità che la sua sostenibilità da parte dei sistemi sanitari. TITAN mira a sviluppare tecnologie per ridurre questi costi, rendendo il processo di produzione sia più efficiente che più sicuro.

I partner di TITAN sono protagonisti della scienza e della tecnologia in almeno due delle dodici aree individuate dal PNR 2015 – 2020 e dalla Strategia Nazionale per la Specializzazione Intelligente, che hanno sostanzialmente contribuito a definire: Salute, in particolare dispositivi e tecnologie innovative/avanzate per il trattamento delle malattie croniche e Smart Manufacturing, in particolare sensori e microsistemi avanzati, nuovi sistemi e tecnologie per la micro e nanofabbricazione, tecnologie per la realizzazione di prodotti personalizzati. I partner di TITAN sono attivamente impegnati nello sviluppo e nell'applicazione di tecnologie abilitanti chiave di grande interesse europeo: micro e nanoelettronica, nanotecnologia, biotecnologia industriale, materiali avanzati e tecnologie di produzione avanzate.

TITAN nasce in gran parte da un'idea del Centro Comune di Ricerca istituito a Lecce negli ultimi anni dal CNR Nanotec e da due grandi imprese, Ospedale S.Raffaele e STMicroelectronics. Qui è stato creato un gruppo di ricerca interdisciplinare composto da ricercatori con background e competenze ampiamente diversi, da neuroscienziati clinici e immunologi fino a biotecnologi, chimici, fisici e ingegneri, per lavorare in prossimità fisica e tematica sullo sviluppo di applicazioni traslazionali della ricerca di base alla medicina. Al fine di validare ulteriormente il proprio approccio traslazionale, il Centro ha di recente instaurato stretti collegamenti con i principali ospedali regionali di riferimento della Regione Puglia: l'IRCSS Istituto Tumori Giovanni Paolo di Bari e il Centro di Ricerche Cliniche sulle Malattie Neurodegenerative, joint venture tra Policlinico Bari e Ospedale Panico, Tricase. Così, in forma embrionale, il Centro comune di ricerca replica un'intera catena del valore, dai clinici che confrontano pazienti reali ai biotecnologi che scoprono un nuovo trattamento, agli anotecnologi che progettano gli strumenti per implementarlo, al produttore industriale che lo rende ampiamente disponibile e finalmente di nuovo ai clinici che lo convalidano. È proprio questo il paradigma che la Strategia Nazionale per la Specializzazione Intelligente si propone di promuovere per generare vantaggi competitivi per la nostra economia e migliorare le condizioni dei nostri concittadini, e che TITAN intende perseguire e ampliare con forza.

L'immunoterapia dei tumori ha visto una drammatica rinascita di interesse negli ultimi 15 anni, in parte a causa dello sviluppo di cellule T geneticamente modificate. È stato ottenuto un successo spettacolare in alcune leucemie acute con cellule T ingegnerizzate per esprimere un recettore chimerico contro CD19. Questa è diventata di recente la prima terapia con cellule T ad essere approvata negli Stati Uniti ed è ora disponibile in commercio. Tuttavia, è
ha un prezzo di 475.000 USD.

Sebbene le leucemie siano relativamente rare, si stanno sviluppando linfociti ingegnerizzati per diversi altri tumori e potrebbero essere applicati ad altre malattie croniche. Non sorprende che ciò abbia portato a un enorme aumento di interesse sia da parte di pazienti/medici che da parte dell'industria biotecnologica/farmaceutica.

Le cellule T ingegnerizzate sono l'epitome della medicina personalizzata, poiché sono personalizzate per ogni paziente. Il processo prevede 4 fasi principali:

  1. l'estrazione di cellule T dal paziente;
  2. attivazione e trasduzione;
  3. espansione su un periodo di circa 2 settimane;
  4. formulazione e reinfusione nel paziente.

TITAN mira a fornire strumenti per migliorare due passaggi chiave: a.) trasferimento genico nella cellula T e b.) la successiva espansione ex-vivo. Per quanto riguarda il primo, gli attuali vettori virali sono efficienti, ma relativamente costosi e laboriosi da preparare per la produzione di massa. Inoltre, non sono del tutto esenti da rischi residui. Sarebbero preferibili strumenti di trasduzione più economici e anche più sicuri, e questo è affrontato in OR6 di TITAN.

Per quanto riguarda la fase di espansione, il processo richiede standard cGMP, che sono costosi da implementare e mantenere, ed è notevolmente impegnativo a causa: a.) della grande variabilità della sorgente cellulare, cioè singola
individui con una serie di differenze costituzionali e relative alla malattia; e b.) l'eterogeneità intrinseca e la complessità del prodotto, che, anche dopo l'ingegnerizzazione, contiene più tipi di cellule e classi funzionali. Ciò minaccia la redditività commerciale. Poiché ogni prodotto di cellule T autologhe è costituito da un paziente, non ci sono sostanziali economie di scala. Inoltre il dosaggio è relativamente limitato, vanificando quindi la logica per i grandi bioreattori utilizzati per i biologici classici. Al contrario, la produzione ad alto rendimento per questa applicazione richiede il funzionamento parallelo di impianti su piccola scala.

È emerso un modello di produzione "point-of-care" in base al quale le cellule vengono prodotte in centri di trattamento specializzati. Questo è favorito da molti accademici, ospedali, pazienti e responsabili politici, poiché, a parte alcuni vantaggi tecnici, può essere perseguito a costi ridotti. La produzione point-of-care, tuttavia, richiede idealmente dispositivi sigillati, completamente automatizzati e di facile utilizzo. Sono stati introdotti numerosi strumenti/attrezzature per la produzione su piccola scala di prodotti cellulari. Tuttavia, oltre al monitoraggio di alcuni parametri di base, nessuno dei sistemi disponibili consente il monitoraggio in-process degli attributi di qualità essenziali nel prodotto finale.

Questa esigenza è affrontata da OR1 a OR4 della presente proposta. Verrà progettato e realizzato un dispositivo (LoC) miniaturizzato e monouso, poiché ridurrà al minimo sia la quantità di campione da testare, preservando così la maggior parte della coltura per la reinfusione, sia i reagenti analitici, riducendo così i costi. Sebbene il nostro prototipo iniziale si baserà su un numero minimo di attributi di qualità critici, la sua modularità e scalabilità intrinseche renderanno facile l'espansione a molti altri. Consentendo il campionamento continuo di attributi di qualità critici e la loro correlazione con le materie prime e i parametri di processo, la nostra LoC diventerà un elemento chiave per l'applicazione dei principi Quality-By-Design alla produzione di cellule T per l'immunoterapia, come sostenuto dagli organismi di regolamentazione . Prevediamo che la LoC prodotta come risultato di TITAN diventerà l'elemento costitutivo iniziale di un'unità completa di Process Analytical Technology, in grado sia di rilevare le deviazioni negli attributi di qualità critici sia di reagire prontamente regolando i parametri di processo.

L'immunoterapia contro il cancro è stata eletta Breakthrough of the year 2013 dalla prestigiosa rivista Science, e non ci possono essere dubbi sulla sua natura innovativa e trasformativa sia da un punto di vista fondamentale che clinico. Il grande potenziale delle cellule T ingegnerizzate per l'immunoterapia cellulare adottiva è testimoniato dal numero di start-up che sono sorte nel settore (es. Kite, Juno, Bluebird Bio, Adaptimmune, Cellectis e Celyad) e che, oltre a raccogliere quantità impressionanti di capitale su piazzamenti privati e pubblici, sono stati firmati per importanti accordi da affermati grandi player farmaceutici.

Tuttavia, ci sono almeno due problemi principali che il campo deve affrontare. Il primo è se possa essere applicato ai comuni tumori solidi, il secondo, che riguarda l'attuale proposta, se possa essere reso ampiamente disponibile a costi ragionevoli. I costi elevati sono dovuti in parte al fatto che, nella loro forma attuale, T le cellule sono un esempio unico di terapia personalizzata che, essendo basata su cellule autologhe, è efficace solo nel paziente donatore, quindi non si possono realizzare economie di scala.

D'altra parte, la produzione di massa non è richiesta: sono necessarie meno di mezzo miliardo di cellule, in linea di principio in una singola dose che non ha bisogno di essere ripetuta. L'elemento chiave necessario è quindi la disponibilità diffusa di bioreattori su piccola scala. Tuttavia, è probabile che le condizioni di produzione rimangano difficili da standardizzare, data l'elevata eterogeneità del materiale di partenza, che dipende dai fattori costituzionali e dallo stato clinico di un individuo, e la natura intrinsecamente complessa e ancora solo parzialmente compresa dell'attivazione e dell'espansione delle cellule T. Questo è il motivo per cui il monitoraggio in-process dovrà essere implementato oltre ai controlli di qualità alla fine. Gli apparecchi attualmente disponibili non forniscono questa funzione.

TITAN mira a colmare questa lacuna cruciale, introducendo un passo chiave di innovazione. Consentendo un campionamento continuo degli attributi di qualità critici, è possibile riconoscere rapidamente le deviazioni dall'intervallo desiderato e intraprendere tempestivamente azioni correttive appropriate dei parametri di processo, garantendo un risultato ottimale. Si può prevedere che, nella fase successiva, queste azioni correttive saranno facilmente automatizzate per realizzare un'unità completa di Process Analytical Technology (PAT). Al di là dell'originalità intrinseca e della novità dei suoi obiettivi, TITAN farà uso di sofisticate tecnologie all'avanguardia tecnologie, in particolare strumenti per la modellazione idrodinamica di celle in complesse reti microfluidica e per la produzione accurata ed efficiente di dispositivi ibridi polimerici/semiconduttori per applicazioni mediche.

Un importante aspetto innovativo sarà l'integrazione sia della preparazione del campione che dei diversi moduli analitici in una piattaforma completamente automatizzata a cui gli utenti finali possono accedere comodamente. Si prevede che ciò stabilirà un paradigma per tutta una serie di LoC di prossima generazione, che richiederanno quantità minime di campioni facilmente raccolti per essere elaborati in modo completamente automatizzato. La maggior parte delle attuali LoC, tuttavia, manca ancora della prima fase vitale della preparazione iniziale del campione. Un altro passaggio chiave affrontato dall'attuale proposta è lo sviluppo di strategie efficienti per la trasduzione non virale dei recettori sintetici nelle cellule T primarie. Sebbene in linea di principio siano disponibili diversi approcci, finora non sono stati eseguiti confronti rigorosi nelle cellule T primarie.

Forse l'aspetto più originale dell'approccio proposto è lo sfruttamento della corona proteica per ottimizzare la trasduzione. Un'ulteriore innovazione sarà l'uso di nanovettori sintetici in combinazione con minigeni che non richiedono integrazione cromosomica, abolendo così i rischi di mutagenesi inserzionale.

La partnership è stata costruita con cura. Al suo centro ci sono:

  • una prestigiosa organizzazione accademica privata e un importante fornitore di servizi sanitari (OSR);
  • una grande multinazionale (STMicroelectronics) leader mondiale nel settore della microelettronica, con un portafoglio di interessi in espansione nei dispositivi medici;
  • CNR, forse il più ampio Ente pubblico di Ricerca italiano, rappresentato in TITAN da nove distinti Istituti appartenenti a quattro diversi Dipartimenti, che sottolinea l'ampiezza dello sforzo di ricerca interdisciplinare investito;
  • La Sapienza, Roma, una delle prime università italiane. All'interno di questa partnership, OSR e due Istituti CNR (IFT e IBP) forniscono le competenze essenziali sui recettori sintetici e sulla trasduzione delle cellule T, di cui sono leader riconosciuti a livello internazionale; altri due Istituti CNR (ITB e IBIOM) con consistenti track record nelle scienze omiche eseguiranno la scoperta di nuovi marcatori, mentre CNR-Nanotec, IFN, ITIA, IPCB e IPCF, La Sapienza e Politecnico di Bari svilupperanno tutti gli aspetti tecnologici in collaborazione con STMicroelectronics.

Gli istituti di ricerca hanno un impressionante record di risultati nella progettazione e microfabbricazione di dispositivi, nella sintesi di materiali nanostrutturati e nella loro caratterizzazione. La partnership è completata da due PMI che saranno coinvolte nello sviluppo di applicazioni. Il coordinamento del progetto sarà svolto dal CNR Nanotec di Lecce, che nella sua breve vita è riuscito ad affermarsi come un centro internazionale di eccellenza nel settore emergente delle Nanoscienze. Si ricorda che CNR Nanotec, OSR e ST hanno già stretto accordi formali di cooperazione che hanno portato alla costituzione nel 2016 di un Centro Comune di Ricerca a Lecce, dove lavorano fianco a fianco personale di tutte e 3 le Istituzioni. Un accordo di collaborazione è stato inoltre siglato dal CNR Nanotec con l'ICRSS Istituto Tumori Giovanni Paolo II, Bari e il Centro per la Ricerca Clinica sulle Malattie Neurodegenerative, Tricase (Lecce).

TITAN darà un contributo importante all'area della salute, rendendo più ampiamente disponibile l'immunoterapia con cellule T ingegnerizzate. Ne trarrà quindi beneficio nei pazienti oncologici primis. L'immunoterapia non solo fornisce una cura radicale, ma evita anche gli effetti collaterali spesso devastanti degli approcci tradizionali (chemioterapia, radioterapia, chirurgia).

Avere la "pallottola magica", tuttavia, non è di grande utilità se non è conveniente. Il prezzo elevato al quale è stato commercializzato il primo prodotto cellulare CAR-T implica un onere finanziario sui sistemi sanitari che supera di gran lunga le risorse disponibili. È quindi urgente ridurre i costi senza compromettere la qualità e la sicurezza. TITAN contribuirà con elementi importanti a tal fine. Il LoC integrato da progettare e prototipare consentirà il monitoraggio e la regolazione in tempo reale dei parametri di processo, garantendo un prodotto finale ottimale e rendendo la strategia del bioreattore su piccola scala sia efficiente che, in definitiva, più facile da usare.

Fondamentalmente, la capacità di monitoraggio in-process è carente nei bioreattori su piccola scala attualmente in uso. Un ulteriore contributo alla riduzione dei costi sarà fornito dallo sviluppo di vettori non virali efficienti e più sicuri per l'ingegneria delle cellule T. Il risparmio sui costi renderà il trattamento più sostenibile da parte degli operatori sanitari. I prodotti ei processi sviluppati da TITAN saranno brevettati. Tuttavia è intenzione dei partner andare ben oltre, ed esplorare attivamente la possibilità di fondare nuove società per sfruttare direttamente i risultati. Le start-up avranno probabilmente sede in Puglia, vicino al Centro comune di ricerca che coinvolge CNR-Nanotec, OSR e ST. CNR-Nanotec ha promosso un modello infrastrutturale condiviso attraverso il quale strutture ad alta tecnologia all'avanguardia realizzate con ingenti investimenti di fondi pubblici sono rese accessibili, previo opportuni accordi, a soggetti industriali medio/piccoli che altrimenti non potrebbero permettersele. Attraverso il proprio Technology Transfer Office, CNR-Nanotec ha anche stabilito contatti promettenti con fondi di investimento interessati a nuove tecnologie. Il mercato potenziale dei prodotti per l'immunoterapia cellulare dovrebbe mostrare una crescita esplosiva nei prossimi anni.

Come riportato sopra, sono sorte un certo numero di start-up, la maggior parte delle quali si concentra sulle cellule T ingegnerizzate piuttosto che sull'attrezzatura per produrle. Tuttavia, la produzione di terapia cellulare su piccola scala dovrà integrare sofisticate unità di controllo del processo e ridurre al minimo tutti i costi. I dispositivi ei materiali per la trasduzione di geni non virali proposti da TITAN mirano specificamente a questa esigenza e offriranno sicuramente opportunità sostanziali e imprenditoriali. Supponendo un'incidenza di circa 2.800.000 tumori all'anno nella sola UE (dati GLOCOCAN 2012, http://globocan.iarc.fr), di cui il 50% idoneo all'immunoterapia con cellule T ingegnerizzate, il mercato dei prodotti sviluppati da TITANmay raggiungere facilmente un valore superiore a 500 MEu/anno. L'approvazione da parte di un grande produttore mondiale di microelettronica (ST) e di un centro accademico/fornitore di assistenza sanitaria di fama internazionale (OSR) fornirà sicuramente un potente impulso ai prodotti a marchio TITAN. In una prospettiva più ampia, le tecnologie sviluppate da TITAN avranno altre applicazioni nel campo emergente della medicina di precisione/personalizzata. La ST è particolarmente interessata alle LoC di nuova generazione per la "diagnostica per le masse", da rendere ampiamente disponibili presso i punti di cura presso i medici di famiglia, le farmacie o persino i grandi magazzini. Le previsioni interne di ST prevedono che il mercato LoC crescerà da 3 milioni di dollari (2019) fino a 10 milioni di dollari (2021). Qualsiasi innovazione relativa alla LoC ottenuta da TITAN rafforzerà la posizione di ST nel settore e potrebbe portare a un'espansione dell'unità di Lecce, che è responsabile all'interno di ST di questa applicazione.

Allo stesso modo, dal punto di vista dell'operatore sanitario, OSR è interessata agli sviluppi high tech per la telemedicina e il mercato della salute personalizzata. Ci si può aspettare che il successo di TITAN porti a un'ulteriore assunzione di personale OSR presso il Centro comune di ricerca di Lecce. Quasi il 75% dei finanziamenti richiesti da TITAN (3,5 Meu) sarà utilizzato per il reclutamento di personale di ricerca, da selezionare principalmente tra giovani, brillanti laureati e laureati. Ciò equivarrebbe a un massimo di 50 posti di lavoro altamente qualificati.

Se TITAN raggiunge i suoi obiettivi, sembra probabile che questi posti di lavoro non solo saranno mantenuti, ma saranno ampliati almeno di un importo uguale nei successivi 5 anni. Si può fare affidamento sull'alto profilo dei partner pubblici e industriali, sul forte interesse dell'applicazione (immunoterapia del cancro) e sull'ampiezza e novità delle tecnologie da sviluppare per agire come potenti attrattori sia per i ricercatori brillanti che per gli imprenditori/investitori.

TITAN sarà un importante trampolino di lancio per applicazioni LoC più generali. Il modello di business per le LoC diagnostiche è guidato dal consumatore: le LoC devono avere costi unitari ridotti e guadagnare margini per rendere ogni test più accessibile e favorire un uso più ampio, in modo che si tragga profitto dalla vendita di un gran numero di unità monouso.

Tuttavia, per il caso specifico dell'immunoterapia cellulare, produrre una tecnologia chiave per ridurre i costi implicherebbe:

  1. conquistare una posizione di leader in un settore con importanti implicazioni sociali
  2. suscitare ancora più interesse per l'immunoterapia e per le LoC, con ulteriori riscontri positivi di medio periodo sulla produzione industriale di LoC
  3. aumentare l'interesse per diverse applicazioni terapeutiche in cui potrebbe essere necessaria una LoC autonoma
  4. ottenere un notevole ritorno in termini di visibilità e considerazione pubblica. Nei prossimi 3 anni STMicroelectronics prevede di mantenere un elevato livello di spesa annuale in R&S (circa 440 Meu) e di rapporto tra spesa in R&S e ricavi totali (circa 26%).

Se il progetto TITAN andrà a buon fine, l'investimento in R&S presso l'unità ST di Lecce, attualmente composta da 19 ricercatori, non solo sarà mantenuto ma fortemente rafforzato, conferendo alla filiale pugliese dell'azienda un ruolo sempre più importante nel settore della ricerca biotecnologica industriale. Con TITAN STMicroelectronics mira ad espandere la propria base di conoscenze e rafforzare la propria posizione nella catena di applicazioni biomediche elettroniche basate su tecnologie avanzate. TITAN propone un salto generazionale in un mercato destinato a crescere esponenzialmente nei prossimi anni.

Per questi motivi STMicroelectronics è particolarmente entusiasta delle opportunità offerte dal progetto, ed è fiduciosa che il suo successo ne rafforzerà la competitività nei confronti degli altri grandi player internazionali. Tuttavia, le sfide tecnologiche richiederanno uno sforzo extra di ricerca e sviluppo industriale, che sarebbe impossibile senza un sostanziale contributo pubblico, soprattutto considerando gli elevati rischi associati a tale ricerca avanzata.

Per quanto riguarda ST, in assenza di finanziamenti pubblici, le attività specifiche affrontate da TITAN verrebbero molto probabilmente diluite su un calendario più lungo con risorse sostanzialmente ridotte – al massimo uno studio di fattibilità di una piattaforma di biosensori a semiconduttore su un arco di tempo di 4-5 anni.

I finanziamenti accelereranno notevolmente il processo, in proporzione diretta all'approfondimento del suo impatto sociale. Quanto al beneficio degli incentivi, quindi, è importante sottolineare che:

  • Gli obiettivi tecnologici di TITAN sono di rango superiore a quelli perseguiti da una singola azienda durante la sua ordinaria attività di ricerca
  • I risultati saranno prodotti entro un breve periodo, molto più breve di quanto normalmente richiesto per un programma di ricerca e sviluppo di complessità equivalente
  • I risultati saranno un punto di partenza per ulteriori benefici per l'intera comunità, nonché per ulteriori attività di ricerca e sviluppo (da parte di partner accademici e industriali) e sfruttamenti (partner industriali)
  • STMicroelectronics ha una strategia unica e coerente nel dominio "sanitario", in cui le attività di ricerca avanzata nelle tecnologie abilitanti per le applicazioni ai laboratori "centrati su chip" svolgono un ruolo importante. Tale strategia si adatta perfettamente agli obiettivi del presente programma di finanziamento, massimizzando il potenziale contributo dell'industria. Le applicazioni impegnative richiedono soluzioni ingegnerizzate.

L'Ospedale San Raffaele ha una collaborazione di lunga data con CNR Nanotec e STMicroelectronics, con i quali condivide una serie di obiettivi a lungo e medio termine. Uno di questi è la traduzione dei risultati più promettenti delle sue attività accademiche di ricerca di base in applicazioni commerciali che possono essere ampiamente disponibili per pazienti e medici.

All'interno della Divisione OSR di Immunologia, Trapianti e Malattie infettive, l'Unità di Immunoterapia Innovativa ha compiuto importanti passi avanti nel campo dell'immunoterapia dei tumori con cellule T ingegnerizzate, attualmente oggetto di un fortissimo interesse da parte di pazienti, medici, aziende biotecnologiche e farmaceutiche.

Dal 2016 l'Unità di Immunoterapia Innovativa ha già trasferito parte delle sue attività in questo settore a un nuovo gruppo di ricerca traslazionale che è stato costituito presso il Centro comune di ricerca con CNR-Nanotec di Lecce. L'unità OSR di Lecce coinvolta in TITAN è ben attrezzata per l'immunoterapia - studi oncologici, di colture cellulari e di biologia molecolare.

Le attrezzature disponibili in laboratorio includono un microscopio confocale, un campo luminoso e microscopi fluorescenti, un microscopio per dissezione, un criostato, diversi frigoriferi, un contenitore di azoto liquido, un sistema sperimentale di elettromiografia digitale. Una sala di microscopia elettronica è adiacente al laboratorio principale. Nel laboratorio congiunto del CNR NANOTEC, il team dell'OSR, attualmente composto da 8 ricercatori medici, lavora a stretto contatto in un ambiente interdisciplinare con il personale del CNR e della ST Microelectronics per sviluppare nuovi approcci diagnostici e terapeutici basati sulla nanotecnologia.

Se il progetto TITAN avrà successo, questo laboratorio congiunto verrebbe notevolmente potenziato, sia in termini di personale di ricerca che di attrezzature, aumentando la sua massa critica e quindi la sua capacità di ricerca clinica traslazionale. In particolare OSR è estremamente interessata e impegnata nello sviluppo della tecnologia CAR-T in prodotti più efficienti, più sicuri e più ampiamente accessibili. Considerando la prevalenza del cancro, la riduzione del costo per trattamento con cellule T ingegnerizzate a 100.000 EUR renderebbe la terapia molto più conveniente, pur rappresentando un mercato potenziale superiore a diversi miliardi di EUR nella sola UE. OSR è determinata ad investire in questo mercato in rapida espansione delle Biotecnologie e della Medicina Personalizzata, massimizzando i benefici per i pazienti e le opportunità di crescita economica e creazione di nuovi posti di lavoro, in particolare nel Sud Italia.